安进、诺华、默沙东、三星也已经跃跃欲试。
8.卓乐定：GEODON/ZELDOX，齐拉西酮专利到期：2012年3月2011年销售额：10.22亿美元。5.来士普：LEXAPRO，艾司西酞普兰专利到期：2012年3月2011年销售额：84.92亿丹麦克朗。
2007年其缓释片获批上市，两年后便成为年销售十亿美元俱乐部的成员。6.代文/复代文：DIOVAN/DIOVAN HCT，缬沙坦及其氢氯噻嗪复方专利到期：2012年9月2011年销售额：56.65亿美元。7.万艾可：VIAGRA，西地那非专利到期：2012年3月2011年销售额：19.81亿美元。【2012年】第一个高潮：专利狂欢里的抢筹1.波立维：PLAVIX，氯吡格雷专利到期（美国专利，下同）：2012年5月2011年销售额（全球，下同）：69.89亿欧元。3.顺尔宁：SINGULAIR，孟鲁司特专利到期：2012年8月2011年销售额：54.79亿美元。
4.ZYVOX：利奈唑胺专利到期：2015年5月2015年销售额：8.83亿美元获批仿制药企业：国外有梯瓦、迈兰等，国内有江苏豪森国内翘楚：江苏豪森，市场份额﹤1%ZYVOX是2000年法玛西亚普强获批的新药，临床用于治疗革兰阳性球菌引起的感染。面对国内样本医院销售近3亿元的品种，等待上市分蛋糕的厂家不少。(Fig6)目前处于Phase 1的三个药物分别为Forty Seven的Hu5F9-G4、Celgene的CC-90002(来自Inhibrx，原代码为INBRX-103)以及Trillium的TTI-621。
在CD47抗体的肿瘤治疗领域，Trillium Therapeutics的SIRPαFc融合蛋白也许会有差异化的优势。CD47抗体能否到达肿瘤微环境中发挥作用，目前也未可知。CD47是什么？CD47也被称为整合素相关蛋白(integrin associated protein，IAP)，是免疫球蛋白超家族成员。1期临床数据会在2016年年底以及2017年陆续揭晓。
另外，进展较快的还有novimmune的NI-1701，计划于2017年的上半年开展Phase 1临床试验。CD47是一个理想的肿瘤治疗靶点吗？抛开有效性先不谈，先看看安全性：巨噬细胞发挥吞噬作用，不仅需要block CD47的自己人，别吃我信号，也需要钙网织蛋白(calreticulin，CRT)等吃我信号的协同作用。
直到2000年，Oldenborg等人证实CD47是细胞表面一个重要的self标记，是调节巨噬细胞吞噬作用的一个重要信号。聪明的肿瘤细胞当然不会放过CD47这个完美的掩体。CD19增加了NI-1701的特异性，保证了其安全性，但是相对来说也影响了其作用的广谱性。不同的研究表明，几乎所有的肿瘤细胞和组织都高表达CD47，是对应正常细胞和组织的3倍。
CD47广泛的表达于细胞的表面，可与信号调节蛋白α (Signal regulatory protein α , SIRP α)、血小板反应蛋白(thrombospondin-1, TSP1)以及整合素(integrins)相互作用，介导凋亡、增殖、免疫等一系列的反应[1,2]。首先是CD47具有更为广泛的表达，以及在所有肿瘤细胞中几乎都高表达，代表着其具有更为广谱的效应.第二，Liu等人工作表明，CD47抗体可以介导CD8+T对肿瘤的特异性杀伤作用[7]。红细胞的生命周期较短仅有120天，每小时有100亿的红细胞生成，也有无数衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬清除(Fig1)。CD47抗体目前的研发格局CD47抗体项目都处在早期，产品竞争也没有那么激烈。
值得一提的是，Trillium Therapeutics的CD47抗体项目为SIRPαFc融合蛋白，与Hu5F9-G4具有相类似的CD47亲和力(nM级别)。参考文献：[1] CD47update: a multifaceted actor in the tumour microenvironment of potentialtherapeutic interest[2] TheCD47-SIRPα pathway in cancer immune evasion and potential therapeuticimplications[3] Roleof CD47 as a Marker of Self on Red Blood Cells [4] CD47Is Upregulated on Circulating Hematopoietic Stem Cells and Leukemia Cells toAvoid Phagocytosis[5] TheCD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutictarget for human solid tumors[6] Anti-CD47Antibody Synergizes with Rituximab to Promote Phagocytosis and EradicateNon-Hodgkin Lymphoma[7] CD47Blockade Triggers T Cell–Mediated Destruction of Immunogenic Tumors[8] MolecularPathways: Activating T Cells after Cancer Cell Phagocytosis from Blockade ofCD47 Dont Eat Me Signals[9] MYCregulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1 [10] Onbeing less tolerant: enhanced cancer immunosurveillance enabled by targetingcheckpoints and agonists of T cell activation [11] CD47-blockingantibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis作者信息alpharesearcher作者邮箱：alpharesearcher@126.com。
CD47抗体治疗后，CD47+红细胞枯竭，造成短暂性的贫血是其主要的不良反应。DC细胞通过CD47抗体和亲吞噬分子协同作用，吞噬肿瘤细胞，并提呈肿瘤相关抗原给CD8+T，进而发挥CD8+T对肿瘤的特异性杀伤作用[7]。
PD-1、CTLA-4等肿瘤免疫抑制剂之所以仅对一小部分发挥作用，也许一个重要的原因就是PD-1/CTLA-4抗体，无法形成肿瘤特异性的T细胞priming[10]。笔者认为从某些方面来讲，CD47抗体比PD1/PD-L1抗体更加具有吸引力。狡猾的肿瘤细胞高表达CD47躲避吞噬肿瘤细胞有一系列躲避人体免疫系统追杀的方案，包括分泌免疫抑制因子、下调MHC I表达，以及上调PD-L1抑制CD8+T细胞活性通过与诊断公司、移动医疗等外部公司的合作，增加家庭雾化的普及率和提升患者的依从性，从而提升了普米克令舒的销量。除此之外，跨国药企在华销售排名前15的药品中，大部分都是有10年历史，有的甚至超过20年。跨国药企在华销售排名前15的药品中国上市时间在所有这些产品中，对比最为鲜明的就是修美乐，其2015年全球销售额140亿美元。
而且目前全球的处方药之王不知何时才能出现在榜单中。几乎全是老药跨国药企在华销售额排名前15的药品中，相较于全球销售额排名前15的药品，重合度只有两个，分别是赛诺菲的来得时和阿斯利康的可定，其全球销售额分别为71亿美元和50亿美元，这两个产品在中国第二季度的销售额只为其全球贡献了1.6%与0.2%。
跨国药企在华2016年第二季度销售额排名前15的产品赛诺菲的波立维已经连续多年位列跨国药企在华销售额榜首，2016年第二季度仍然如此，当年其销售额达到2.69亿美元，按照汇率6.7计算，其销售额是18亿元。排在第三位的是阿斯利康的普米克令舒，在这15个药品中增长率最高，达到28%，实现2.39亿美元的销售额，相当于16亿元。
外媒预计能够在2020年达到160亿美元的全球处方药之王。据普米克令舒的一位产品经理透露，该产品之所以能够达到如此高的增长率，主要是因为阿斯利康就这一产品在全国范围内开展的家庭雾化项目。
据悉，2015年修美乐在华的销售额在1~2亿元人民币之间。辉瑞的立普妥，这个曾经的全球处方药之王，排在第二位，实现销售额2.65亿美元，相当于17.76亿元。比如拜耳的拜唐苹和辉瑞的舒普深等，都是在上世纪90年代在华上市的产品。除此之外，普米克令舒还上市了0.5mg的规格，多渠道铺货，增加患者的可获得性。
跨国药企2016在华第二季度畅销药TOP15 2016-09-11 06:00 · 李华芸 跨国药企在华销售排名迥异于其在全球的表现，排在前三位的都是已经上市超过10年的老药除此之外，普米克令舒还上市了0.5mg的规格，多渠道铺货，增加患者的可获得性。
通过与诊断公司、移动医疗等外部公司的合作，增加家庭雾化的普及率和提升患者的依从性，从而提升了普米克令舒的销量。外媒预计能够在2020年达到160亿美元的全球处方药之王。
跨国药企2016在华第二季度畅销药TOP15 2016-09-11 06:00 · 李华芸 跨国药企在华销售排名迥异于其在全球的表现，排在前三位的都是已经上市超过10年的老药。几乎全是老药跨国药企在华销售额排名前15的药品中，相较于全球销售额排名前15的药品，重合度只有两个，分别是赛诺菲的来得时和阿斯利康的可定，其全球销售额分别为71亿美元和50亿美元，这两个产品在中国第二季度的销售额只为其全球贡献了1.6%与0.2%。
比如拜耳的拜唐苹和辉瑞的舒普深等，都是在上世纪90年代在华上市的产品。据普米克令舒的一位产品经理透露，该产品之所以能够达到如此高的增长率，主要是因为阿斯利康就这一产品在全国范围内开展的家庭雾化项目。除此之外，跨国药企在华销售排名前15的药品中，大部分都是有10年历史，有的甚至超过20年。排在第三位的是阿斯利康的普米克令舒，在这15个药品中增长率最高，达到28%，实现2.39亿美元的销售额，相当于16亿元。
辉瑞的立普妥，这个曾经的全球处方药之王，排在第二位，实现销售额2.65亿美元，相当于17.76亿元。跨国药企在华2016年第二季度销售额排名前15的产品赛诺菲的波立维已经连续多年位列跨国药企在华销售额榜首，2016年第二季度仍然如此，当年其销售额达到2.69亿美元，按照汇率6.7计算，其销售额是18亿元。
而且目前全球的处方药之王不知何时才能出现在榜单中。跨国药企在华销售排名前15的药品中国上市时间在所有这些产品中，对比最为鲜明的就是修美乐，其2015年全球销售额140亿美元。
据悉，2015年修美乐在华的销售额在1~2亿元人民币之间这涉及到上千次的核爆炸，以及无数生命的当即陨灭。
